腺病毒进入高发期！了解下腺病毒肺炎患者的细胞因子检测
腺病毒是儿童社区获得性肺炎的重要病原体之一，尤其是在免疫功能低下的儿童中，10%-30%的病例会发展为重症，病死率可高达50%；其中，约14%-60%的重症腺病毒肺炎患儿会有严重的呼吸系统后遗症，如闭塞性细支气管炎、支气管扩张等，是目前造成婴幼儿肺炎死亡和致残的重要原因之一[1]。据我国流行病学数据统计分析，2009-2020年期间，我国腺病毒阳性患者中，有21.89%的患者发展为肺炎，14.64%患者进入ICU[2]。
人腺病毒（human adenovirus，HAdV）是一种直径为70-90nm的无包膜的双链DNA病毒，线状双股DNA与核心蛋白形成核心，被包裹于衣壳内，属于人腺病毒科哺乳动物腺病毒属。
据报道，目前已经发现的HAdV共有116个基因型，根据基因、化学及生物学特性可将其分为A~G共7个亚属，不同型别HAdV组织嗜性不同，人是HAdV的唯一宿主，能引起人类呼吸道、消化道、泌尿道和眼部等感染，导致不同的疾病[3]。
人腺病毒在全球范围内广泛分布，一年四季都可以引发感染。目前，尚无明确针对腺病毒感染的特效药物，也暂无预防腺病毒感染的疫苗，主要方法就是对症治疗，因此预防腺病毒感染重要的就是注意个人防护。
当HAdV进入气道黏膜上皮细胞后，会触发各种细胞中的先天免疫信号通路的快速反应，导致促炎物质的产生和大量细胞因子的释放。
上皮细胞为呼吸道病原体的初始接触点，也是HAdV复制的主要部位。研究发现，呼吸道上皮细胞局部及募集的巨噬细胞在清除HAdV和协调早期炎症反应中发挥主要作用。在小鼠模型研究中，HAdV通过气管滴注给药后在肺泡巨噬细胞内迅速积累，感染后30min，肺泡巨噬细胞首先表达TNF-α和IL-6的mRNA，明确了肺泡巨噬细胞的吞噬清除作用及作为最初细胞因子信号的来源[4]。
随着HAdV进入宿主细胞后，病毒DNA在细胞内释放，通过激活NF-κB信号转导通路，诱导大量细胞因子如IL-6、IL-8、TNF-α等的转录及表达[5,6]。
此外，病毒衣壳蛋白可激活树突状细胞，树突状细胞对HAdV的抗原提呈可有效刺激T细胞活化，诱导适应性免疫。其中，CD4+T细胞可增值分化成Th1、Th2细胞。Th1细胞可分泌IL-2 、IFN-γ和TNF-α等，增强吞噬细胞介导的抗感染免疫，促进炎症反应，主要参与细胞免疫应答；Th2细胞可分泌IL-4、IL-5、IL-6及IL-10等，促进B细胞增殖分化及抗体生成，主要参与体液免疫应答。研究显示，重症腺病毒肺炎患儿CD4+T细胞、CD8+T细胞及CD4+/CD8+均下降，提示机体细胞免疫功能抑制[7,8]。
实验室检查可为重症腺病毒肺炎提供预测指标，包括炎症指标，如白细胞计数、CRP、PCT、铁蛋白、Ｄ-Dimer、LDH、细胞因子（包括IL-6、IL-10、IFN-γ等），这些指标的升高提示疾病严重[9,10]。
一项临床研究基于大数据综合各个指标构建儿童重症腺病毒肺炎的临床预测模型。预测指标包括单核细胞比例、血小板计数、AST水平、IL-6水平、热峰、肺部大片炎症实变及肺部斑片状阴影，根据这７个变量建立的模型预测重症腺病毒肺炎的ROC曲线下面积为0.92[11]。
研究发现IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ与重症腺病毒肺炎有高度相关性，尤其是CD8+T细胞分泌的IFN-γ增多，可能与HAdVs的免疫逃逸机制有关[12]。HAdVs7型可通过p38/NF-κB信号通路激活IL-6的启动子，从而导致IL-6表达在患儿体内显著升高[13]。IL-8在HAdVs感染患儿的急性期与恢复期水平有显著差异，提示IL-8与HAdVs患儿的病情严重程度有关[14]。IL-10与病情严重程度相关，并与患儿出现低氧血症和呼吸衰竭出现有关[15]。
重症腺病毒肺炎的肺部损伤机制主要与HAdVs诱导的炎症反应及宿主自身免疫功能紊乱有关，病理表现为主要侵犯小气道的坏死性肺炎。重症腺病毒肺炎患儿免疫功能紊乱可导致大量细胞因子和趋化因子释放，甚至导致细胞因子风暴，通过检测细胞因子有助于提示重症腺病毒肺炎的发生，帮助临床医生密切关注并及时调整治疗措施，以减少相关肺内外并发症的发生及病死率。
参考文献：
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